Over-ekspresi genetis

Penelitian menunjukkan bahwa over-ekspresi genetis biasa ditemukan pada karsinogenesis atau proses terjadinya sel kanker. Over-ekspresi gen itu sendiri membuat protein yang dihasilkannya terlihat sebagai antigen walaupun ia adalah benda lokal. Antibodi yang sesuai akan meredam “antigen” dengan memperbaiki sistem kekebalan tubuh. Dalam hal kanker payudara, ”antigen” tersebut adalah HER2/neu dan antibodinya, monoclonal antibodies (mAb).

gambar 1

Cara ini sama tapi berbeda dengan imunisasi pasif. Bandingkan pemberian hyperTET, tetanus immune globulin untuk pengobatan tetanus dan Herceptin dari Roche, monoclonal antibody untuk kanker payudara. HyperTET dan Herceptin® adalah antibody. Targetnya berbeda. Antigen pada tetanus adalah zat asing, sedangkan HER2/neu yang over-ekspresi, zat lokal.

Mengenal over-ekspresi genetis penting, bukan saja karena menjadi dasar bagi pengobatan kanker dan berbagai penyakit lain tetapi juga keterkaitannya dalam kehidupan.

Ekspresi genetis adalah nuansa kehidupan yang ditemtukan oleh DNA (deoxyribonucleic acid). Ia dilaksanakan tubuh berdasarkan isyarat dari protein yang dibuat oleh DNA sejak manusia baru terdiri dari satu sel sampai dia meninggal. Adalah DNA yang mengatur pertumbuhan dan perawatan jaringan serta menentukan sifat seseorang (genotipe) dan bentuk tubuh (fenotipe) setiap makhluk hidup. Informasi pengaturan ini tersimpan dalam gen sebagai codon atau kode genetis (lihat gambar 1). Betapa besarnya ciptaanNya terlihat dari buku itu sendiri. Luas informasi yang tersimpan itu analog dengan buku dengan 10¹² kata; atau mempunyai 5000 jilid setiapnya memiliki 300 halaman; dan buku itu tersimpan dalam inti sel dan terkopi semuanya 5000 jilid di setiap sel. Subhanallah.

gambar 2

Betapa rinci dan cepatnya terlihat dari senyum. Ekspresi genetis akan membedakan senyum kemenangan, menyerah, sedih, sombong yang semuanya berlangsung dalam sepersekian detik

Gambar 2 sebagai “Courtesy: National Human Genome Research Institute.” memperlihatkan DNA yang berbentuk spiral ganda (double helix) Codon tersimpan (encoded) dalam tiga nucleotide yang merupakan tulang punggung DNA . Misalnya trio GAC (guanin, adenin, dan sitosin) kode untuk asam amino leusin sedangkan CAG (sitosin, adenin, dan guanin), valin. Perlu ditambahkan bahwa protein tersusun atas asam amino

gambar 3

Ekspresi genetis dilakukan oleh DNA sesudah kode genetisnya terbuka oleh codon. Ia dilakukan dengan pembentukan protein baru, yang prosesnya melewati tiga tahapan yaitu transcription (penyalinan informasi genetis), splicing (modifikasi salinan) dan translation (penafsiran) lihat gambar 3

Transcription adalah pembuatan RNA dibawah pengawasan DNA yang dilakukan dengan penyalinan informasi genetis. Draft salinan diletakkan dalam pre-mRNA. Perlu diketahui bahwa selain mempunyai kode untuk pembuatan protein, semua gen mempunyai promotor di DNA yang dikenal oleh mesin transkripsi untuk disalin. Dalam keadaan tertentu promotor dapat diperkuat oleh enhancher yang mempercepat penyalinan.

gambar 4

Draft yang dikirim ke pre-mRNA selanjutnya mengalami proses splicing atau modifikasi dimana exon disaring untuk transalation dan intron dibuang. Hasilnya dikirim ke mRNA untuk diterjemahkan (translation) dan dibawa ke mesin pembentuk protein di sel yang menentukan nuansa warna genetis.

HER2/neu adalah adalah gen. Ekspresinya adalah protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Tidak ada yang salah kecuali bila ia berkelebihan apakah karena amplifikasi atau overekspresi ataupun mutasi. Bila demikian jadinya, ia berubah dari proto-oncogene menjadi oncogene dan terjadilah sel kanker.

Tentu saja protein yang diekspresikan sebanding dengan jumlah gen. Penambahan gen akan meningkatkan protein. Ia terjadi bila salinan gen bertambah atau penguatan promoter.

Salin menyalin gen adalah keniscayaan hidup. Jasmani manusia berasal dari perpaduan antara sel bapak dan ibu. Sel itu lah yang tumbuh dan berkembang menjadi satu sosok tubuh. Pembentukan jasmani seutuhnya dilakukan DNA setelah membuat salinannya yang dikirimkan keseluruh tubuh lengkap dengan instruksinya. Pengaturan dan keterpaduan terjamin karena jumlah salinan tercatat di setiap DNA.

Salinan akan bertambah bila di suatu segmen DNA terdapat variasi salinan (copy number variation) selebar 1 kbp (kilo base pairs) sampai beberapa Mb (mega base pairs). Base pair yaitu hubungan antara dua nukleotid yang berhadapan. 1 bp (base pair) 3,4 A (anstrom) = 0,1 nanometer = 1 X 10 ^-10 m Gambar 4 memperlihatkan Wobble base pairs bagi inosine.

Variasi itu dapat berupa warisan keluarga atau muncul untuk pertama kalinya. Ia meningkat pada sel kanker. Selain itu variasi juga berhubungan dengan berbagai penyakit seperti HIV, autisme dlsb

Berbeda dengan variasi salinan yang terjadi secara umum maka amplifikasi adalah pembentukan salinan yang banyak oleh satu gen tertentu untuk memperkuat fenotipe. Hal ini biasa dilakukan oleh sel kanker yang memperkuat fenotipenya, sedemikian rupa hingga dapat bertahan atau resisten terhadap kemoterapi.

Bila variasi salinan dan amplifikasi terjadi pada gen maka peran promoter berlangsung pada proses ekspresi itu sendiri. Ia adalah pemicu on – off penyalinan informasi genetis. Promoter berisi urutan DNA tertentu beserta reseptor hormon hingga dapat mengikat dan memberikan waktu bagi RNA polimerase untuk mengatur transkripsi.

Akhirnya terlihat bahwa target over-ekspresi dari pengobatan monoclonal antibody tidaklah sesederhana yang terlihat. Berbagai faktor terlibat, baik yang terlihat ataupun tersembunyi, secara terpadu dalam suatu konsert kehidupan.